生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）一種內(nèi)分泌激素，是TGFβ超家族成員，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌癥等疾病的發(fā)病和機(jī)制中扮演重要角色，近期成為各藥企關(guān)注重要靶點(diǎn)。GDF15是一種25 kDa二聚體形式的分泌蛋白，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈組成，單鏈間通過二硫鍵連接。

一是ISR誘導(dǎo)的GDF15過表達(dá)。

二是線粒體應(yīng)激和UPR激活GDF15過表達(dá)。

三是AMPK激活增加GDF15的表達(dá)。

四是甲雙胍可通過PERK-ATF4-CHOP或涉及線粒體功能的機(jī)制促進(jìn)GDF15的表達(dá)。

肥胖相關(guān)疾病

GFRAL主要存在于后腦-腦干的后腸和固有核區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元中，GDF15的升高可導(dǎo)致腦干AP和NTS區(qū)域的GDF15-GFRAL-RET信號激活，投射到PBN和ARC下丘腦核，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，推遲胃排空。生理水平的GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點(diǎn)。

癌癥及相關(guān)惡病質(zhì)

癌癥相關(guān)惡病質(zhì)是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。在臨床中，50%~80%的癌癥患者中會出現(xiàn)稱為惡病質(zhì)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及臨床結(jié)局。GDF15的升高與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)以及癌癥的生存期縮短高度相關(guān)。

GDF15也被認(rèn)為是抗腫瘤T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與抑制免疫反應(yīng)有關(guān)，并阻止了T細(xì)胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達(dá)并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細(xì)胞識別并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫治療（如檢查點(diǎn)抑制劑）耐藥的重要靶點(diǎn)。

GDF-15靶點(diǎn)相關(guān)的藥物可以通過以下途徑治療腫瘤：減少癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展，提高癌癥生存期和生活質(zhì)量；干擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的誘導(dǎo)和激活作用；阻斷有效的免疫細(xì)胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；通過產(chǎn)生和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。

總的來說，現(xiàn)有研究表明，激活GDF15-GFRAL信號通路能夠控制攝食進(jìn)而抑制代謝性疾病發(fā)展，治療發(fā)胖相關(guān)疾病；抑制GDF15-GFRAL信號通路則能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對實(shí)體瘤的殺傷，并能夠治療或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)。