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降糖&減肥明星靶點(diǎn):GLP1R/GIPR/GCGR

原載自:www.linai8768.com[技術(shù)資料頻道]  2023-11-03  瀏覽次數(shù):3539

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? Background

2型糖尿病在全球有數(shù)億患者,約占糖尿病例的90%,它是一種進(jìn)展性疾病,患者病情隨時(shí)間推移進(jìn)行性惡化,使用常規(guī)藥物治療很難長(zhǎng)期良好控制血糖,這與人胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退相關(guān)。目前臨床上已應(yīng)用的抗2型糖尿病藥物根據(jù)作用機(jī)理主要分為糖調(diào)節(jié)劑(如α-糖苷酶抑制劑),促進(jìn)胰島素分泌型藥物(如磺酰脲類(lèi)和格列奈類(lèi)),胰島素增敏劑(如雙胍類(lèi)、PPARγ激動(dòng)劑),腸促胰島素增強(qiáng)劑(如GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑)和胰淀素類(lèi)似物。
其中新型的降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑,由于具有降糖效果,兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用,十分受重視。目前在降糖和減重領(lǐng)域GLP-1R靶向藥已占據(jù)半壁江山,競(jìng)爭(zhēng)十分激烈,GIPR、GCGR等靶點(diǎn)藥物也紛紛入場(chǎng)。


GLP-1R介紹


GLP-1受體(GLP-1 Receptor,GLP-1R)屬于G蛋白偶聯(lián)受體,是GLP-1的特異性受體,表達(dá)于胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道、肺、腎臟、甲狀腺、皮膚、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。在胰腺組織,人胰島β細(xì)胞正常高表達(dá)GLP-1R,GLP-1與其結(jié)合可促進(jìn)胰島素的合成與分泌,同時(shí)也刺激β細(xì)胞增殖,抑制其凋亡。GLP-1受體激動(dòng)藥是與體內(nèi)天然GLP-1氨基酸序列有部分或wanquan同源性,不容易被降解,半衰期更長(zhǎng),生物活性更強(qiáng)的人工合成的多肽制劑,具有天然GLP-1的生物活性,所以可以起到GLP-1的作用,具有降糖而不同時(shí)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)、安全性良好,抑制β細(xì)胞凋亡、減重、減少內(nèi)臟脂肪,長(zhǎng)期應(yīng)用可保護(hù)β細(xì)胞功能、預(yù)防心血管事件的發(fā)生等臨床優(yōu)勢(shì)。這一類(lèi)藥物的優(yōu)點(diǎn)是控制血糖有效,同時(shí)可以幫助減重,肥胖患者應(yīng)用獲益更多。

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CIPR介紹


GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GIP(葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽)都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽,分別由近端腸道K細(xì)胞和遠(yuǎn)端腸道L細(xì)胞產(chǎn)生。前者可以與胰島β細(xì)胞上的GLP-1R受體結(jié)合并刺激胰島素分泌,產(chǎn)生降低血糖的作用,還可以減少食物攝取和延緩胃排空,控制體重;后者與GIPR受體結(jié)合后具有調(diào)節(jié)能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動(dòng)和排空等功能,可補(bǔ)充 GLP-1R受體作用,現(xiàn)有研究表明GIP的主要作用為:
1. 刺激胰島素分泌;
2. 作用于大腦,增加神經(jīng)肽分泌,降低大腦活躍度;
3. 改變能量代謝,減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解;
4. 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為脂肪,促進(jìn)脂肪細(xì)胞餐后炎癥反應(yīng),降低血糖水平。

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盡管GIP通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和調(diào)節(jié)促胰高血糖素分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖的作用已經(jīng)被廣泛證實(shí),但研究人員對(duì)于開(kāi)發(fā)GIPR激動(dòng)劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭(zhēng)議。然而,隨著近幾年來(lái)tirzepatide(一種禮來(lái)開(kāi)發(fā)的GIPR和GLP-1R雙重激動(dòng)劑)臨床數(shù)據(jù)公布和作用機(jī)制研究的深入,表明GIP可通過(guò)激活胰島α細(xì)胞中GIPR來(lái)調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌,通過(guò)胰島α和β細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)更多的胰島素分泌,而不僅僅只是通過(guò)激活胰島β細(xì)胞中的GIPR來(lái)促進(jìn)胰島素分泌。三期臨床數(shù)據(jù)表明,tirzepatide降糖和降低體重效果超過(guò)索馬魯肽,GIPR激動(dòng)劑還通過(guò)降低食物攝入和增加耗能來(lái)減輕體重,與GLP-1受體激動(dòng)劑配合,具有很好的效果,開(kāi)發(fā)用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎,使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)激動(dòng)劑藥物的開(kāi)發(fā)煥發(fā)了生機(jī)。

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GCGR介紹


胰高血糖素受體(Glucagon receptor,GCGR)是一種主要存在于肝細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體,該受體與胰高血糖素激素結(jié)合,可促進(jìn)肝細(xì)胞分解糖原,使血糖上升。在正常生理?xiàng)l件下,高血糖時(shí)α細(xì)胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑制,當(dāng)血糖水平下降時(shí),β細(xì)胞分泌減少,消除了對(duì)α細(xì)胞的抑制作用,胰高血糖素分泌增加。現(xiàn)有研究表面,在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中,血漿胰高血糖素水平都過(guò)高,胰高血糖素分泌不受控,導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失效,以及胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)減少,兩者共同導(dǎo)致高血糖狀態(tài)。胰高血糖素在正常生理狀態(tài)下還可治療低血糖癥,因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖癥的重要靶點(diǎn)。

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GCGR蛋白屬于B型G蛋白偶聯(lián)受體,胰高血糖素既可以激活肝細(xì)胞中的GCGR-Gs信號(hào)復(fù)合物,Gs蛋白會(huì)與腺苷酸環(huán)化酶相互作用,進(jìn)而誘導(dǎo)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生和下游信號(hào)通路激活,也可以激活GCGR-Gq信號(hào)復(fù)合物,活化磷脂酶C(PLC)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加和蛋白激酶C(PKC) 激活,兩者都能促進(jìn)糖原分解和糖異生,使血糖上升。

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藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前,國(guó)內(nèi)外高達(dá)40多款GIPR靶點(diǎn)藥物臨床研究正在進(jìn)行中,包括禮來(lái)(Ei Lilly)、安進(jìn)(Amgen)、浙江道爾生物、華東醫(yī)藥、杭州先為達(dá)生物等。藥物形式更是包括了單抗、雙抗、多肽偶聯(lián)藥物(PDC)、融合蛋白等。
今年6月26日,禮來(lái)公布了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide治療肥胖/超重的二期臨床最新數(shù)據(jù),并同步發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊上,48周治療減重效果超過(guò)20%,影響單靶點(diǎn)和雙靶點(diǎn)GLP-1類(lèi)藥物的療效數(shù)據(jù)。



科佰生物

針對(duì)GLP-1R、GIPR、CGCR受體激動(dòng)劑藥物的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和研究需求,科佰生物開(kāi)發(fā)了如下GPCR藥靶細(xì)胞株,模擬體內(nèi)相關(guān)作用機(jī)理,通過(guò)報(bào)告基因的方法快速便捷的檢測(cè),可用于候選藥物的高通量篩選、體外活性檢測(cè)及放行階段的QC檢測(cè)。

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↓↓↓

藥靶細(xì)胞功能驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示

GLP1R/CRE-Luc/BHK CBP71405

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Figure 7.GLP1R/CRE Reporter -BHK Recombinant Cell Line (C22).
GLP1R/CRE-Luc/HEK293 CBP71117

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Figure 8. GLP-1 (7-37)-induced concentration-dependent stimulation of intracellular luciferase in HEK293/GLP1R/Luc and HEK293 cells.
GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

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Figure 9. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).
GCGR/CRE-Luc/HEK293 CBP71345

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Figure 10. GCGR/CRE Luc Reporter -HEK293 Recombinant Cell Line(C21).
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