GPCR，即G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor），其是人體內zui大的膜受體蛋白家族，在細胞信號轉導中發(fā)揮重要作用。近年來科學家們圍繞GPCR進行了大量研究，同時也取得了多項研究成果，本文中，小編對近期GPCR領域重磅級研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Nature：胰高血糖素受體晶體結構揭示B型GPCR信號轉導機制

doi：10.1038/nature25153

近日，中國科學院上海藥物研究所在B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor， GPCR）結構與功能研究方面取得又一項重要進展：測定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor， GCGR）全長蛋白與多肽配體復合物的三維結構，揭示了該受體對細胞信號分子的特異性識別及其活化調控機制。這項成果有助于深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應的結構生物學基礎，加快II型糖尿病治療新藥的開發(fā)。相關研究論文于1月4日在學術期刊《自然》（Nature）上發(fā)表，通訊作者為研究員吳蓓麗和趙強。

GPCR是人體內zui大的膜受體蛋白家族，在細胞信號轉導中發(fā)揮重要作用。GPCR與人體疾病關系密切，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體蛋白，識別并結合多肽類激素，對于維持體內激素平衡至關重要。這類受體包含胞外結構域和跨膜結構域，兩者共同參與識別細胞信號。由于獲得穩(wěn)定和完整的B型GPCR蛋白（尤其是B型GPCR與多肽配體結合的復合物）難度極大，其結構研究挑戰(zhàn)性。

【2】Cell：重大突破！揭示人體GPCR的藥物基因組學

doi：10.1016/j.cell.2017.11.033

每個人都有*的DNA序列。如今，來自丹麥哥本哈根大學和英國劍橋大學醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言，人基因組中的這些差異意味著什么。

在一項新的研究中，這些研究人員研究了人細胞中的某些受體，即G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。這些蛋白受體是zui大的一類上市的現(xiàn)代藥物的主要靶標。通過分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫，他們確定了個體中的藥物靶標GPCR發(fā)生突變的程度，并研究了這些突變能夠對藥物的治療效果產生哪些影響。相關研究結果于2017年12月14日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

哥本哈根大學藥物設計與藥理學系的Alexander Hauser（論文*作者）說，“我們估計平均有3%的人群攜帶著發(fā)生能夠改變藥物治療效果的突變的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。”

劍橋大學醫(yī)學研究委員會分子生物學實驗室的M. Madan Babu補充道，“這可能意味著藥物效果不佳。這也能夠意味著藥物根本不起作用，或者對患者造成不良影響。”

【3】Cell：上海藥物研究所徐華強課題組鑒定出G蛋白偶聯(lián)受體招募抑制蛋白的磷酸化編碼

doi：10.1016/j.cell.2017.07.002

在一項新的研究中，來自中國科學院上海藥物研究所、上?？萍即髮W和美國文安德爾研究所等研究機構的研究人員揭示出一種被稱作視紫紅質的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結合到一種被稱作抑制蛋白（arrestin）的信號分子上時的組分細節(jié)。視紫紅質和抑制蛋白是身體復雜的細胞通信網(wǎng)絡中的兩種至關重要的蛋白分子。這項新的發(fā)現(xiàn)進一步改進了2015年發(fā)表在Nature期刊上的一項研究（Nature， doi：10.1038/nature14656）：描述了這兩種蛋白分子結合在一起時的結構。此外，這項發(fā)現(xiàn)也解答了一個長期存在的問題，這可能導致人們開發(fā)出更加有效的同時具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌癥等疾病。相關研究結果發(fā)表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為“Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。論文通信作者為中國科學院上海藥物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐華強（H. Eric Xu）教授。徐華強教授也是2015年的那篇Nature論文的通信作者。

徐華強教授說，“我們的改進的結構就像是一張路線圖，里面填充著更多的細節(jié)和地理特征。多年來，這個領域試圖解答抑制蛋白如何地與GPCR相互作用。我們希望我們的研究提供的關于視紫紅質的這個答案將促進人們開展新的研究和設計更好的藥物，以便zui終讓*的患者受益。”

【4】Nature：利用smFRET成像技術揭示腎上腺素激活的G蛋白偶聯(lián)受體變化

doi：10.1038/nature22354

在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院、斯坦福大學和哥倫比亞大學的研究人員開發(fā)出新的允許人們追蹤細胞表面上單個蛋白分子的成像方法。這一結果為細胞如何檢測和應答它們的環(huán)境提供*的新認識。相關研究結果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”。論文通信作者為威爾康奈爾醫(yī)學院生理學與生物物理學教授Scott C. Blanchard和斯坦福大學醫(yī)學院分子與細胞生理學教授Brian K. Kobilka。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是位于細胞膜內的蛋白，將信號傳遞到細胞中以便調節(jié)人體生理學的重要方面。GPCR接收到的信號包括激活細胞中的這些蛋白而能夠產生視力的光線，調節(jié)情緒的神經(jīng)遞質等化學物，觸發(fā)疼痛的信號等。將近一半的臨床使用的藥物通過靶向不同種類的GPCR發(fā)揮作用。

【5】Nature：重磅！中國科學家解析出一種B類G蛋白偶聯(lián)受體全長結構，有助開發(fā)出新的2型糖尿病藥物

doi：10.1038/nature22363

2型糖尿病病例在不斷增加。當人體微妙的葡萄糖調節(jié)受到破壞而導致血糖水平上升（即高血糖癥）時，這種復雜的疾病就會產生。隨著時間的推移，這種疾病能夠破壞心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)。

在一項新的研究中，中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗（Beili Wu）教授領導的一個團隊研究了葡萄糖調節(jié)中的一種至關重要的組分。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種胰高血糖素受體的結構。這種胰高血糖素受體是糖尿病藥物開發(fā)的一種高度有希望的靶標。相關研究結果于2017年5月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor”。

美國亞利桑那州立大學分子科學學院生物設計研究所研究員Wei Liu說，“這篇論文的zui大亮點是我們如今獲得一種B類G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全長結構。”Liu提到這種特殊的細胞表面受體能夠結合信號分子，從而影響血糖調節(jié)。這種胰高血糖素受體屬于B類GPCR。

【6】Cell：纖毛G蛋白偶聯(lián)受體與細胞外囊泡之間的信號轉導調控

doi：10.1016/j.cell.2016.11.036

纖毛（cilium）是一種細胞表面比細胞小5000倍的小倉室，集中了Hedgehog信號傳導、視覺、嗅覺和體重穩(wěn)態(tài)的受體。通過維持其自身的第二信使環(huán)狀AMP（cAMP）和Ca2+的濃度，纖毛為信號分子提供了*的反應條件，這些信號分子在通路激活時動態(tài)進入和離開纖毛。

例如，Hedgehog通路的激活觸發(fā)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）GPR161的纖毛出口（ciliary exit），導致的纖毛體cAMP水平的降低促進隨后的信號傳導步驟。信號依賴性纖毛出口可以延伸到一些光轉導分子和GPCR生長抑素受體3（SSTR3）和神經(jīng)肽Y受體2（NPY2R）。然而，這種纖毛出口對信號轉導的功能重要性仍然比較有爭議。

用于將活化的GPCR從纖毛回收回細胞的常規(guī)途徑依賴于構象傳感器β-arrestin 2和BBSome（一種巴爾得-別德爾綜合征 蛋白復合體，其與Arf樣的GTP酶會形成膜包被復合體Arl6/Bbs3）。同時，細胞胞吐作用（ectocytosis）zui近被發(fā)現(xiàn)作為單細胞綠藻衣藻的替代纖毛出口途徑出現(xiàn)。在胞吐作用過程中，纖毛或質膜的局部向外彎曲釋放出細胞外囊泡（EV），稱為ectosome或微囊泡。

【7】Nat Commun：科學家發(fā)現(xiàn)GPCR信號“對話”影響血管發(fā)育

doi：10.1038/ncomms11268

血液在血管內流動，將氧氣和營養(yǎng)成分運送到全身各處，而該過程存在一系列受到細胞特異性基因表達調控的復雜反應。在zui近發(fā)表在學術期刊Nature Communication上的一項研究中，耶魯大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個關鍵的介導因子能夠參與細胞內的反應過程，同時還證明了該因子如何影響新生血管的形成。

GPCR信號在血管的發(fā)育過程中起到重要作用，其中包括apelin（APLN）及其受體APLNR。但是這對配體-受體如何調控下游一系列信號途徑仍然沒有得到深入的揭示。

在這項研究中，研究人員利用小鼠和斑馬魚模型發(fā)現(xiàn)一種小RNA分子——microRNA139-5p能夠直接影響兩個關GPRC信號途徑之間的對話，這兩種受體決定了新生血管生長所必需的細胞應答。他們還進一步揭示了血流如何影響了這種對話。

【8】Nature：科學家揭開B型G蛋白偶聯(lián)受體真面目

doi：10.1038/nature12393

來自美國斯克利普斯研究所和中國國家新藥篩選中心/中科院上海藥物所等研究機構的科學家，在上解析了胰高血糖素受體7次跨膜區(qū)域的三維分子結構，從而改變了長期以來在B型G蛋白偶聯(lián)受體結構研究方面所遭遇的困境。這是我國科學家作為主體研究者之一在闡明重大疾病藥物作用靶點的分子結構方面所取得的重大研究成果。利用該成果，研究人員有望設計和開發(fā)出治療2型糖尿病的口服新藥?！蹲匀弧冯s志近日在線發(fā)表了該研究成果。

《自然》刊發(fā)的新聞評述認為，這兩個受體7次跨膜區(qū)域結構的成功解析，是G蛋白偶聯(lián)受體研究領域的重大突破。G蛋白偶聯(lián)受體分為A、B、C、D、E、F等六種類型，約有40%的現(xiàn)代藥物以這類受體為靶點。從破解*個G蛋白偶聯(lián)受體三維分子結構至今，科學家們共解析了20多個G蛋白偶聯(lián)受體，但迄今已獲解析的均屬于A型。從對維持生命活動的重要程度來看，B型G蛋白偶聯(lián)受體的作用不可忽視，但由于結構十分復雜，B型受體的分子面目一直未被揭開。

【9】Science：同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結構與功能研究突破性進展

doi：10.1126/science.1232807

美國《科學》雜志（Science）同期發(fā)表兩篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯(lián)合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體1B及2B的兩個亞型晶體結構，從而突破了長期以來五羥色胺受體家族結構與功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體中zui重要的一種神經(jīng)遞質與激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著認知、學習、感情、情緒等腦神經(jīng)活動；在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發(fā)育等生理功能。因此，五羥色胺系統(tǒng)一直是藥物研究與開發(fā)的熱點，作用于該系統(tǒng)的藥物廣泛用于抗精神分裂癥、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖癥等疾病。但是，因為五羥色胺功能復雜，受體繁多[在人體中共有14種不同的五羥色胺受體，其中13種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）]，臨床用的五羥色胺調節(jié)劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從而導致臨床用藥的失敗。五羥色胺受體與配體結合的分子機制是解決五羥色胺調節(jié)劑分子特異性的關鍵前提。但是由于五羥色胺GPCR受體是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導致其蛋白質表達、提純與結晶難度*。五羥色胺受體結構的長期匱乏，已抑制對五羥色胺受體的生物學理解及其藥物的研發(fā)。

【10】PNAS：膽固醇可調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體

doi：10.1073/pnas.1210373109

2012年榮獲諾貝爾化學獎的是兩位美國科學家：羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·科比爾卡（Brian K. Kobilka），他們因“G蛋白偶聯(lián)受體”研究領域的杰出貢獻而獲獎。

其中Brian K. Kobilka現(xiàn)任斯坦福大學醫(yī)學院教授，美國科學院院士，2012年受聘清華大學“客座教授”，目前已完成在清華大學醫(yī)學院實驗室的建立，并已開始指導博士生和博士后。這位學者近期與瑞士科學家合作，在11月份美國《國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為“Cholesterol increases kinetic， energetic， and mechanical stability of the human β2-adrenergic receptor”的文章，介紹了對于G蛋白偶聯(lián)受體來說，膽固醇會造成什么影響。

膽固醇是真核細胞膜的一個必要組成部分，能功能性調節(jié)膜蛋白，比如G蛋白偶聯(lián)受體，然而目前對于這一具體的調控過程，科學家們了解的還并不是十分清楚。為了解析膽固醇如何調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體的過程，在這篇文章中，研究人員采用了動態(tài)原子力單分子力譜技術（dynamic single-molecule force spectroscopy），量化分析了在有或者沒有膽固醇類似物：琥珀酸膽固醇酯（cholesteryl hemisuccinate，CHS）的前提下，人β2 腎上腺素受體（β2AR）的機械強度和柔韌性，構象變化，以及穩(wěn)定維持受體的結構片段的動態(tài)活性。