本期為大家?guī)淼氖腔蚺c人類疾病相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Retrovirology：整合到人基因組中的古老逆轉(zhuǎn)錄病毒有助抵抗HIV-1感染

doi:10.1186/s12977-017-0351-8

在我們的進(jìn)化過程中，病毒持續(xù)地感染人體。一些早期的病毒已整合到我們的基因組中，如今它們被稱作為人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（human endogenous retroviruses, HERV）。在上百萬年來，它們因它們的遺傳密碼發(fā)生突變或較大的缺失而變得沒有活性。如今，作為研究得zui多的HERV家族之一是HERV-K家族，該家族自從人類和黑猩猩在進(jìn)化上分開以來就變得活躍，而且它的一些成員在過去幾十萬年里可能活躍地感染人類。

HERV成為HIV研究人員的關(guān)注目標(biāo)是因?yàn)橐延醒芯孔C實(shí)在那些HIV感染者中，T細(xì)胞產(chǎn)生抵抗HERV的免疫反應(yīng)。如今，據(jù)認(rèn)為HERV表達(dá)是由HIV感染導(dǎo)致的，而且通過靶向HERV抗原而不是不斷發(fā)生突變的HIV抗原，HIV將變成一種更容易的靶標(biāo)。在提出這種看法之后，日本熊本大學(xué)之前開展的一項(xiàng)研究已揭示出HIV-1組特異性抗原（group specific antigen, Gag）和HERV-K Gag共組裝與HIV-1顆粒增殖能力和感染性下降存在明顯的關(guān)聯(lián)性。在當(dāng)前的一項(xiàng)新的研究中，來自熊本大學(xué)的這些研究人員尋求闡明HERV-K Gag如何以這種方式影響HIV-1。

他們報(bào)道在早期的共組裝階段，HERV-K Gag改變后代HIV-1顆粒的大小和形態(tài)。這發(fā)生的原因在于HERV-K Gag衣殼（即HERV-K病毒蛋白衣殼）部分上與HIV-1 Gag在細(xì)胞膜上共定位（或者說重疊）。這也會(huì)導(dǎo)致成熟的HIV-1顆粒數(shù)量下降、HIV-1更慢地釋放和感染性下降。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Retrovirology期刊上，論文標(biāo)題為"Molecular mechanisms by which HERV-K Gag interferes with HIV-1 Gag assembly and particle infectivity"。

論文通信作者、熊本大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)系項(xiàng)目Kazuaki Monde博士說，"盡管我們發(fā)現(xiàn)HIV-1顆粒的釋放效率和感染性受到HERV-K Gag的阻礙，但是它們似乎是由兩種不同的機(jī)制導(dǎo)致的。也表達(dá)HERV-K Gag的細(xì)胞釋放HIV-1顆粒的能力顯著下降，但是HIV-1感染性如何也會(huì)下降的細(xì)節(jié)仍然讓我們困惑。當(dāng)然，還需針對(duì)HERV-K Gag衣殼開展更多的研究以便確定它如何能夠降低HIV-1顆粒釋放和感染性。"

2. Cell：zui大規(guī)模基因功能分析揭示出很多潛在的抗瘧疾藥物靶標(biāo)

doi:10.1016/j.cell.2017.06.030

在對(duì)瘧原蟲基因功能的*有史以來大規(guī)模的研究中，來自英國(guó)韋爾科姆基金會(huì)桑格研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)瘧原蟲的成功歸結(jié)于將它的基因組縮小到僅由必需基因組成。他們分析了這種瘧原蟲基因組中的一半以上的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三分之二的這些基因是它的存活所*的。這也是迄今為止在研究過的任何一種有機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的zui大比例的必需基因。這些結(jié)果鑒定出很多潛在靶標(biāo)可用于新的抗瘧疾藥物開發(fā)。對(duì)于這種很少理解的存在嚴(yán)重耐藥性問題的瘧原蟲而言，這是一項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為"Functional Profiling of a Plasmodium Genome Reveals an Abundance of Essential Genes"。

瘧原蟲的基因功能是很難理解的。它是古老的有機(jī)體，而且它的大約一半的基因在任何其他的有機(jī)體中沒有同源基因，這就使得科學(xué)家們很難發(fā)現(xiàn)關(guān)于它們的功能的線索。這項(xiàng)研究是迄今為止提供證據(jù)證實(shí)了大多數(shù)的這些基因的功能。

科學(xué)家們已研究了一種被稱作伯氏瘧原蟲（Plasmodium berghei）的瘧原蟲的基因，這些基因在它的復(fù)雜的多階段生命周期的單個(gè)血液階段中表達(dá)。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員設(shè)計(jì)出一種新的方法來破譯這種瘧原蟲的基因功能。他們敲除了2578個(gè)基因（占這種瘧原蟲基因組的一半以上），然后給每種基因敲除設(shè)計(jì)一個(gè)*的DNA條形碼。

這些研究人員隨后利用下一代基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)這些條形碼進(jìn)行計(jì)數(shù)，因而測(cè)量了每個(gè)基因修飾的瘧原蟲蟲株的生長(zhǎng)。如果被敲除的基因不是必需的，那么這種瘧原蟲數(shù)量激增，但是如果被敲除的基因是必需的，那么這種瘧原蟲就會(huì)消失。

這些研究人員系統(tǒng)性地證實(shí)這種瘧原蟲能夠很容易地清除所編碼的蛋白會(huì)讓宿主免疫系統(tǒng)知道它的存在的基因。這就給開發(fā)瘧疾疫苗帶來問題，這是因?yàn)檫@種瘧原蟲能夠很快地改變它的外觀來逃避人免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，也因此它能夠?qū)Ο懠惨呙绠a(chǎn)生抵抗性。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了更多*的瘧疾藥物靶標(biāo)。zui高目標(biāo)就是發(fā)現(xiàn)在這種瘧原蟲生命周期的所有階段都是必需的基因。如果人們能夠利用藥物靶向這些基因，那么就會(huì)讓瘧原蟲無處可逃。

3. Genome Biol：科學(xué)家利用新型技術(shù)繪制基因圖譜 有望改善癌癥診斷

DOI: 10.1186/s13059-017-1253-8

基因組結(jié)構(gòu)的大規(guī)模改變通常在癌細(xì)胞中比較常見，近日來自英國(guó)巴布拉漢研究所(Babraham Institute)的研究人員通過研究就發(fā)現(xiàn)了一種能夠檢測(cè)這些改變的新方法，相關(guān)研究刊登于雜志Genome Biology上，該研究或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開發(fā)增強(qiáng)癌癥診斷的新方法及癌癥新型靶向療法提供新的思路和希望。

這篇研究報(bào)告中，研究者描述了一種名為Hi-C技術(shù)的新應(yīng)用，這種技術(shù)能夠幫助研究人員繪制出遺傳物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)部的排列方式和機(jī)制，通過對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行分析，研究人員就能夠可靠地鑒別出其它方法可能會(huì)錯(cuò)過的一些主要的遺傳改變，相比標(biāo)準(zhǔn)的DNA測(cè)序方法而言，這種方法的成本較低。

Hi-C能夠?qū)θ旧w的重排進(jìn)行檢測(cè)，染色體重排，即大片段DNA發(fā)生交換或者在染色體的片段間移動(dòng)；同時(shí)這種技術(shù)還能夠?qū)截悢?shù)變異進(jìn)行檢測(cè)，即遺傳物質(zhì)的拷貝或剔除情況，所有這些改變都會(huì)對(duì)細(xì)胞的行為產(chǎn)生劇烈的影響。研究者Louise Harewood博士表示，在一般人群和大部分癌癥患者中我們都能夠看到染色體的重排現(xiàn)象，對(duì)患者機(jī)體的染色體重排進(jìn)行檢測(cè)往往非常麻煩，而且有時(shí)候很容易錯(cuò)過，當(dāng)然這或許是非常不利的，尤其是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，因?yàn)槿旧w重排往往扮演著診斷和患者預(yù)后的角色。

研究者Peter Fraser教授指出，這項(xiàng)研究中，我們對(duì)6名腦瘤患者的腫瘤組織進(jìn)行分析，利用Hi-C技術(shù)對(duì)癌細(xì)胞的基因組進(jìn)行了檢測(cè)，zui終鑒別出了主要的基因組改變；未來這種方法或許就能夠幫助醫(yī)生和科學(xué)家們?cè)谌蚪M的廣泛背景下研究遺傳改變，Hi-C技術(shù)也將會(huì)成為一種強(qiáng)有力的工具幫助理解多種癌癥中復(fù)雜的遺傳改變。

zui后，研究者表示，Hi-C技術(shù)在檢測(cè)染色體異常上扮演著關(guān)鍵角色，而且其還能夠幫助發(fā)現(xiàn)基因組中的新型融合基因，相比當(dāng)前技術(shù)而言，該技術(shù)還能夠?qū)|(zhì)量較低的樣本進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)也能夠通過相同的數(shù)據(jù)提供拷貝相同的信息，相比當(dāng)前使用的DNA測(cè)序標(biāo)準(zhǔn)方法而言，這種新技術(shù)的成本將會(huì)大大降低。

4. Cell：2型糖尿病產(chǎn)生新發(fā)現(xiàn)！SLC16A11基因變異通過兩種不同的機(jī)制破壞其在肝細(xì)胞中的功能

doi:10.1016/j.cell.2017.06.011

在對(duì)早前的針對(duì)拉丁美洲人的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行跟蹤研究后，來自美國(guó)布羅德研究所和麻省總醫(yī)院等研究人員將這項(xiàng)研究中檢測(cè)到的一種關(guān)聯(lián)性追蹤到一個(gè)特定基因（即基因SLC16A11）的變異體上，并且發(fā)現(xiàn)這些變異體利用兩種不同的機(jī)制破壞該基因在肝細(xì)胞中的功能，從而可能導(dǎo)致T2D產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)T2D的生物學(xué)性質(zhì)提供新的認(rèn)識(shí)，并且為開發(fā)治療這種疾病的藥物提供新的線索。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為"Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms"。論文通信作者為布羅德研究所代謝項(xiàng)目聯(lián)合主任、哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、麻省總醫(yī)院糖尿病部門主任Jose Florez和布羅德研究所創(chuàng)始主任Eric Lander。論文*作者為布羅德研究所前哈佛醫(yī)學(xué)院研究生（如今在Jnana治療公司任職）Victor Rusu和布羅德研究所博士后研究員Eitan Hoch。

2型糖尿病是一種影響著身體如何處理血糖的慢性代謝疾病。盡管環(huán)境因素在T2D產(chǎn)生中發(fā)揮著作用，但是這種疾病也是高度遺傳性的，不過所涉及的遺傳性是復(fù)雜的，這是因?yàn)楹芏嗷蚨紩?huì)導(dǎo)致這種疾病風(fēng)險(xiǎn)。盡管在確定T2D的遺傳構(gòu)成上已取得進(jìn)展，但是人們對(duì)不同類型的基因變異如何可能導(dǎo)致這種疾病仍然知之甚少。

在*，T2D影響著4億多人，但是對(duì)某些人群（比如拉丁美洲裔人群患上這種疾病的可能性是歐洲裔人群的2倍）的影響尤其嚴(yán)重。

作為美洲基因組醫(yī)學(xué)瘦身計(jì)劃（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas）2型糖尿病聯(lián)盟（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium）的一部分，布羅德研究所糖尿病研究組的研究人員猜測(cè)這種影響的不一致性可能有助揭示這種疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并且與早前的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的合作機(jī)構(gòu)攜手從來自墨西哥和美國(guó)的9000多名拉美裔人的DNA樣品中發(fā)現(xiàn)了T2D的遺傳決定因子。之前的研究關(guān)注歐洲裔人群。

他們?nèi)〉玫陌l(fā)現(xiàn)之一是人基因組的一個(gè)特定區(qū)域發(fā)生的變異與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加大約30%相關(guān)聯(lián)。這種變異在非洲不存在，在歐洲比較罕見，但是在美洲較為常見，而且它解釋了拉丁美洲裔人群T2D發(fā)生率增加的20%。但是發(fā)現(xiàn)一種關(guān)聯(lián)僅是理解遺傳學(xué)在這種疾病產(chǎn)生中發(fā)揮作用的*步。

即便關(guān)注一個(gè)特定的基因也充滿挑戰(zhàn)，在GWAS研究中發(fā)現(xiàn)的每個(gè)位點(diǎn)橫跨多個(gè)基因。2013年，由David Altshuler（如今是Vertex制藥公司的科學(xué)家）領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究已證實(shí)存在于這個(gè)區(qū)域中的基因SLC16A11攜帶著幾種可疑的突變，而且對(duì)該區(qū)域進(jìn)行更加詳細(xì)的遺傳作圖強(qiáng)化了人們對(duì)它的關(guān)注。然而，這個(gè)基因可能在T2D中發(fā)揮的作用仍然是個(gè)謎。

這些研究人員在此之前并不知道SLC16A11發(fā)揮什么作用，在何處發(fā)揮作用。SLC16A11屬于一個(gè)已知轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的基因家族，但是這些基因產(chǎn)生的蛋白能夠在體內(nèi)發(fā)揮著許多不同的作用，它們能夠在一些組織中是有活性的，但在其他的組織中是沒有活性的。他們不僅必須知道SLC16A11如何在正常情形下發(fā)揮功能，而且還需確定這個(gè)基因發(fā)生的突變?nèi)绾纹茐倪@種功能。特別地，他們需要確定"影響方向（direction of effect）"：基因活性是增加還是下降？理解這種功能將會(huì)針對(duì)這個(gè)基因在T2D中的潛在作用提供至關(guān)重要的線索。

通過一系列測(cè)試，這些研究人員發(fā)現(xiàn)SLC16A11基因發(fā)生的突變通過兩個(gè)不同的機(jī)制改變基因活性，而且都是按照相同的"影響方向"破壞這個(gè)基因的功能。SLC16A11基因中的一些變異僅是降低它在肝臟（作為一種器官，肝臟有助調(diào)節(jié)血糖水平，因而參與T2D產(chǎn)生）中的表達(dá)。這個(gè)基因中的其他變異破壞與另一種被稱作基礎(chǔ)免疫球蛋白（basigin, BSG）的蛋白之間的相互作用。這種破壞改變SLC16A11在細(xì)胞中的位置，阻止BSG蛋白發(fā)揮著一種轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，從而影響脂肪在肝臟中的處理方式。

Rusu解釋道，"為了確定破壞這個(gè)基因如何可能在疾病環(huán)境下發(fā)揮作用，我們采取化學(xué)手段敲除SLC16A11在人肝細(xì)胞中的活性。我們發(fā)現(xiàn)抑制這個(gè)基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂肪酸和脂質(zhì)代謝發(fā)生變化，這些變化讓人聯(lián)想起我們?cè)谝葝u素耐受性和T2D中觀察到的情形。"

這些發(fā)現(xiàn)提示著恢復(fù)SLC16A11功能可能有益于治療T2D，從而為尋找治療藥物打開新的途徑。如果能夠發(fā)現(xiàn)，那么這些藥物可能不僅抵抗SLC16A11基因突變產(chǎn)生的影響，而且也潛在地抵抗任何可能通過類似機(jī)制觸發(fā)這種疾病產(chǎn)生的T2D相關(guān)變異。

5. Cancer：新技術(shù)可幫助鑒定男性前列腺癌相關(guān)基因突變

DOI: 10.1002/cncr.30817

盡管前列腺癌是目前困擾男性的zui嚴(yán)重的非皮膚性癌癥，研究者們對(duì)于前列腺癌的遺傳背景的了解卻十分有限。來自猶他健康大學(xué)的研究者們對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行了分析，鑒定出了相關(guān)的遺傳突變特征，這些結(jié)果或許能夠幫助針對(duì)性療法的改進(jìn)以及評(píng)估患者親屬患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Cancer》雜志上。

該文章的作者，來自MD安德森癌癥中心的Pilié博士希望能夠基于前列腺患者的個(gè)人臨床病史，鑒定出相關(guān)的遺傳突變。該研究招募了102名被診斷患有前列腺癌的癌癥患者，他們同時(shí)患有至少一種其它類型的癌癥，例如黑色素瘤、胰腺癌、睪丸癌、霍奇金淋巴瘤等等。

利用下一代測(cè)序技術(shù)，研究者們分析了這群患者生殖系統(tǒng)的相關(guān)基因突變的頻率。結(jié)果顯示，有11%的患者在至少一類癌癥相關(guān)基因中存在突變現(xiàn)象，這表明這一遺傳突變或許導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生。此外，通過對(duì)患者的個(gè)人以及家族病史進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中大部分患者（64%）并不滿足遺傳檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)。這一發(fā)現(xiàn)表明，目前的遺傳檢測(cè)手段并不能夠有效地檢測(cè)出攜帶生殖細(xì)胞基因突變的前列腺癌患者的具體情況。

"這篇文章描述了通過分析多種癌癥（包括前列腺癌）的臨床病史從而鑒定患者是否攜帶生殖細(xì)胞基因突變的方法"。事實(shí)上，大部分有害的基因突變都與DNA的損傷修復(fù)有關(guān)，"這些基因的突變會(huì)阻礙DNA的自我修復(fù)，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生"。Cooney說道。

"這一研究能夠幫助我們鑒定出具有患前列腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群，從而指導(dǎo)其盡早地接受診斷與治療"。

6. Nat Genet：?jiǎn)位蛲蛔儗?dǎo)致過敏性皮炎的發(fā)生

DOI: 10.1038/ng.3898

zui近，研究者們鑒定出了一類導(dǎo)致神經(jīng)性皮炎發(fā)生的關(guān)鍵基因突變：CARD11。來自美國(guó)NIH過敏與傳染病研究所的研究者們通過對(duì)四個(gè)沒有血緣關(guān)系的患病家庭進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了這一導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的基因、相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充谷氨酰胺能夠緩解該疾病的嚴(yán)重程度。

科學(xué)家們分析了患有嚴(yán)重神經(jīng)性皮炎的患者以及來自四個(gè)家庭中的攜帶CARD11突變基因的成員的基因組序列。他們發(fā)現(xiàn)這些志愿者中一些人存在其它的健康問題，但另外一些人則沒有相應(yīng)癥狀。這說明CARD11的突變引發(fā)的神經(jīng)性皮炎并不一定會(huì)導(dǎo)致其它嚴(yán)重疾病的發(fā)生。

接下來，研究者們希望了解CARD11突變對(duì)神經(jīng)性皮炎產(chǎn)生的具體影響。作者發(fā)現(xiàn)，這四個(gè)家庭雖然CARD11的突變方式不同（即它們的CARD蛋白發(fā)生突變的具體結(jié)構(gòu)域不同），但他們體內(nèi)的T細(xì)胞信號(hào)的傳遞都受到了影響。通過細(xì)胞培養(yǎng)的試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)上述兩條受影響的信號(hào)通路在人為添加了谷氨酰胺之后能夠得到恢復(fù)。

由于在體外培養(yǎng)這些T細(xì)胞的過程中，通過人為添加谷氨酰胺以刺激mTORC1的表達(dá)會(huì)恢復(fù)其中一條受到影響的信號(hào)傳遞通路，說明谷氨酰胺治療神經(jīng)性皮炎具有一定的潛力。如今，研究者們正計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)補(bǔ)充谷氨酰胺以及亮氨酸對(duì)于激活mTORC1的試驗(yàn)，并探究這種方法治療神經(jīng)性皮炎的效果。

7. Cell：挑戰(zhàn)常規(guī)！上千個(gè)周圍基因影響大多數(shù)疾病

doi:10.1016/j.cell.2017.05.038

在對(duì)導(dǎo)致疾病的基因進(jìn)行研究中，一種核心假設(shè)是這些基因簇集在與這種疾病直接相關(guān)的分子通路中。但是在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員指出事實(shí)并非如此。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的基因活性形成一種廣泛的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以至于幾乎任何一個(gè)基因都能夠影響疾病。因此，大多數(shù)疾病的遺傳特征并不是歸因于少數(shù)核心基因（core gene）而是歸因于來自絕大多數(shù)周圍基因（peripheral gene）的微小貢獻(xiàn)。這些周圍基因在致病通路外發(fā)揮功能。這似乎表明任何給定的性狀并不是少數(shù)基因控制著的。相反，在基因組中，幾乎每個(gè)基因都會(huì)影響關(guān)于我們的一切。這些影響可能是微小的，但是它們產(chǎn)生累積效應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月15日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為"An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic"。論文通信作者為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、生物學(xué)教授Jonathan Pritchard博士；博士后研究員Yang Li博士；研究生Evan Boyle。

這些研究人員將他們對(duì)致病性基因的易引起爭(zhēng)論的新理解稱為"全基因模型（omnigenic model）"，即幾乎任何一個(gè)基因都會(huì)影響疾病和其他的復(fù)雜性狀。Pritchard說，在任何一個(gè)細(xì)胞中，可能有50～100個(gè)核心基因?qū)σ环N給定的性狀產(chǎn)生直接的影響，而且在這個(gè)相同的細(xì)胞中表達(dá)的另外10000個(gè)周圍基因?qū)@種性狀產(chǎn)生間接的影響。

每個(gè)周圍基因都對(duì)這種性狀產(chǎn)生較小的影響。但是鑒于這些上千個(gè)周圍基因在數(shù)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過核心基因，大多數(shù)與疾病相關(guān)的基因變異和其他的性狀是由這上千個(gè)周圍基因?qū)е碌摹Ｒ虼?，諷刺的是，這些對(duì)疾病的影響zui為間接和比較小的周圍基因zui終導(dǎo)致大多數(shù)的疾病遺傳模式產(chǎn)生。

從多基因模型到全基因模型

Pritchard說，在此之前，他曾認(rèn)為遺傳上復(fù)雜的性狀遵循著一種多基因模型：不論這種性狀是身高或自閉癥等疾病，每個(gè)基因都對(duì)它產(chǎn)生直接的影響。

但是在去年，當(dāng)整理一篇針對(duì)北歐人近期進(jìn)化的論文時(shí)，Pritchard不得不反思這一觀點(diǎn)。

在早前針對(duì)身高遺傳學(xué)的研究中，Pritchard和他的同事們吃驚地發(fā)現(xiàn)整個(gè)基因組實(shí)際上都影響身高。他說，"這真地是違反直覺的。老實(shí)說，我曾認(rèn)為這很可能是錯(cuò)誤的。"他的團(tuán)隊(duì)花了很長(zhǎng)時(shí)間試圖理解這一令人吃驚的結(jié)果。

不過，他說，"我逐漸開始意識(shí)到這些數(shù)據(jù)并不真地符合這種多基因模型。我們開始思考，'如果整個(gè)基因組都參與身高等復(fù)雜性狀，那么這是如何做到的呢？'"

治療意義

這種多基因模型讓科學(xué)家們著重關(guān)注在已知影響疾病的分子通路中發(fā)揮功能的少數(shù)核心基因。因此，治療研究通常意味著解決這些核心基因。一種常見的基因發(fā)現(xiàn)方法是開展更大的全基因組關(guān)聯(lián)研究，但是Pritchard團(tuán)隊(duì)反對(duì)這種方法，這是因?yàn)楦蟮臉颖玖渴潜容^昂貴的，而且發(fā)現(xiàn)的這些上千個(gè)周圍基因可能具有微小的間接影響。Pritchard說，"在頭100次篩選后，很可能發(fā)現(xiàn)通過全基因組研究獲得的大多數(shù)核心基因。"

不過，他承認(rèn)對(duì)這些核心基因進(jìn)行深度測(cè)序來找出罕見的變異體可能具有更大的意義。Pritchard說，就臨床應(yīng)用而言，全基因組關(guān)聯(lián)研究仍然有其合理性：針對(duì)單個(gè)病人預(yù)測(cè)基于周圍基因的風(fēng)險(xiǎn)因素以便開發(fā)出個(gè)人化療法。

對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的影響

Pritchard的全基因模型有望給基礎(chǔ)科學(xué)研究指出新的方向，而且意味著生物學(xué)家們還需要更多地了解將這上千個(gè)致病性周圍基因關(guān)聯(lián)在一起的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

8. Sci Adv：什么？特殊基因突變或能促進(jìn)男性長(zhǎng)壽！

DOI: 10.1126/sciadv.1602025

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Science Advances上的研究報(bào)告中，來自美國(guó)、法國(guó)和以色列的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素受體基因突變或能夠使得某些男性壽命變得更長(zhǎng)，文章中，研究者對(duì)多個(gè)不同的男性群體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素受體外顯子3剔除后的差異。

生長(zhǎng)激素是能夠連接細(xì)胞表面其它分子的特殊分子，其能夠促進(jìn)細(xì)胞加速生長(zhǎng)，而且在某些情況下能夠釋放名為生長(zhǎng)因子的分子；此前研究中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些人而言，機(jī)體中存在一種抑制特殊生長(zhǎng)因子受體發(fā)育的遺傳突變，這種人仍然存在受體，但是形狀卻并不相同；本文中，研究人員希望通過研究來闡明生長(zhǎng)激素受體外顯子3的突變剔除情況，通過研究他們還發(fā)現(xiàn)，這類男性或許平均能夠多活10年時(shí)間，而且平均還能長(zhǎng)高一英寸。

文章中，研究人員首先對(duì)60歲以上的北歐猶太人人群及其后代（共567名個(gè)體）進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)，在100歲以上的人群中，這種突變?cè)?2%的人群中都存在，而且攜帶這種突變的人群數(shù)量相當(dāng)于70歲男性的三倍多，攜帶該突變的男性往往能夠比不攜帶的個(gè)體而言平均多活10年，但在女性中卻無明顯差異。

研究者表示，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在所有研究組中都得到了相同的研究結(jié)果，他們認(rèn)為，外顯子3很明顯和機(jī)體長(zhǎng)壽直接相關(guān)，盡管研究者很樂意承認(rèn)該基因僅是眾多因子中的一個(gè)；但是，如今相關(guān)的研究結(jié)果卻提示道，后期研究人員還需要在大型的研究人群中來證實(shí)本文的研究結(jié)果，如果也能夠得到相一致的研究結(jié)果，那么后期研究人員將會(huì)通過模擬生長(zhǎng)激素受體基因的突變來觀察這是否能夠延長(zhǎng)男性個(gè)體的壽命，并且使得攜帶突變的個(gè)體長(zhǎng)得高一點(diǎn)。

9. Nat Genet：全基因組關(guān)聯(lián)性研究闡明誘發(fā)肺癌的新型易感位點(diǎn)

doi:10.1038/ng.3892

近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature Genetics上的研究報(bào)告中，來自多倫多大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)大型的全基因組關(guān)聯(lián)性研究，他們利用多個(gè)癌癥研究機(jī)構(gòu)所開發(fā)的基因分型平臺(tái)鑒別出了肺癌的新型易感性位點(diǎn)。

盡管吸煙是引發(fā)肺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因子，但過去研究結(jié)果表明，肺癌的遺傳性或許占到了18%；當(dāng)然此前的全基因組關(guān)聯(lián)性研究中，研究人員也鑒別出了多個(gè)肺癌易感位點(diǎn)，但研究者對(duì)于大部分疾病遺傳性都無法解釋，本文研究中研究人員就在該項(xiàng)研究上取得了重大突破。

這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)有現(xiàn)有數(shù)據(jù)的歐洲個(gè)體進(jìn)行研究（包括14803名研究對(duì)象和12262名對(duì)照個(gè)體），zui終他們鑒別出了18個(gè)疾病易感位點(diǎn)，其中包括10個(gè)新型位點(diǎn)；這些新型位點(diǎn)能夠揭示出肺腺癌和鱗狀肺癌兩種肺癌亞型之間風(fēng)險(xiǎn)模式的驚人變化，其中4個(gè)位點(diǎn)和總體的肺癌相關(guān)，6個(gè)位點(diǎn)和肺腺癌直接相關(guān)，研究者還發(fā)現(xiàn)，和端粒功能相關(guān)的多個(gè)基因的突變或許在誘發(fā)肺腺癌風(fēng)險(xiǎn)上扮演著關(guān)鍵角色（并非鱗狀肺癌風(fēng)險(xiǎn)）。

研究者Amos說道，讓我們非常激動(dòng)的是這項(xiàng)研究的規(guī)模以及所發(fā)現(xiàn)的影響肺癌風(fēng)險(xiǎn)的基因都是此前其他研究人員并未報(bào)道過的；本文研究或能幫助我們闡明影響肺癌風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)制；尤其是研究人員鑒別出了多個(gè)影響細(xì)胞端粒功能的新型突變，這些突變能夠直接影響肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，影響肺癌風(fēng)險(xiǎn)的煙堿性受體亞單位周圍的突變以及吸煙似乎會(huì)對(duì)機(jī)體小腦產(chǎn)生一定的影響，研究人員很少發(fā)現(xiàn)小腦能夠參與影響機(jī)體的成癮行為；后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來理解靶向基因在影響肺癌風(fēng)險(xiǎn)、吸煙行為和吸煙效應(yīng)上所扮演的角色。